自然:诺贝尔奖获得者揭示离子通道分子Piezo 1传导机械瘙痒信息

神经科 2022-06-29 04:24:12 次浏览 作者:余生相念不相见

瘙痒引起抓挠行为,这是一种行为防御机制,有助于清除有害刺激物。瘙痒是皮肤病最常见的症状之一。组胺是最常见的引起瘙痒的化学物质,在受到过敏刺激或被蚊子叮咬后,肥大细胞会释放组胺。此外,还有肠道血管活性肽、P物质等非组胺物质引起瘙痒。

背根神经节(DRG)和三叉神经节中的体感神经元选择性地驱动小鼠的化学瘙痒行为。单细胞测序显示化学性瘙痒受体主要表达生长抑素(Sst)、MAS相关G蛋白偶联受体A3(Mrgpra3)和利钠肽前体B (Nppb)。组胺注射到小鼠和人的皮肤中,产生对机械性瘙痒(瘙痒异化)的超敏反应。Nppb和Mrgpra3阳性DRG神经元在上述过程中被激活。

美国科学家大卫朱利叶斯(David Julius)和阿尔登帕塔普天(Ardem Patapoutian)因在感受温度和触觉方面的发现获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。他们确定了三个离子通道(TRPV1、TRPM8和Piezo)来感知与温度或机械刺激相关的许多生理功能。

羊毛纤维或爬行昆虫的轻微接触可诱发机械性瘙痒。通过激活脊髓区域Toll样受体5阳性A-低阈值机械感受器或接受阈值机械感受器输入神经肽Y阳性抑制性中间神经元来诱导机械性瘙痒。

2022年6月22日,斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Ardem Patapoutian研究团队揭示了压电1蛋白,一种在背根神经节感觉神经元中介导机械力感知的分子受体,调节机械性瘙痒。

图1:压电1在瘙痒受体神经元中表达。

原位杂交显示,92%的压电1在Nppb阳性DRG神经元中表达,而在Mrgpra3阳性神经元中几乎不表达,而少量压电2在这类神经元中表达。压电1在与机械性疼痛和化学性瘙痒相关的MAS相关G蛋白偶联受体D(Mrgprd)的阳性神经元中表达。

体外电生理记录表明,敲低压电1的表达可以显著降低DRG神经元对机械刺激的反应,而敲低压电2则不会引起上述明显的抑制作用。然而,同时敲除压电1和压电2后,几乎所有的DRG神经元都对机械刺激没有反应。

特异性敲除外周感觉神经元上的压电1(以下简称外周压电1敲除小鼠)或特异性敲除Nppb阳性DRG神经元上的压电1,可显著减少机械性瘙痒模型小鼠的搔抓行为和搔抓面积。此外,在组胺诱导的瘙痒异化模型中,上述两种敲除小鼠仍有抓挠现象,但抓挠行为明显减少。

图2:压电1基因敲除后小鼠的异常瘙痒感

注射激活压电1的小分子Yoda1,可在小鼠体内诱发明显的搔抓,敲除外周感觉神经元PIZO1可阻断Yoda1诱发的瘙痒感。另一方面,通过基因功能获取技术构建了压电1增强模型小鼠。机械刺激后痒感明显增强,Yoda1诱发的痒感也增强。这些结果表明,压电1调节机械瘙痒感。

人类过敏性皮炎是最常见的慢性瘙痒感觉异常。正常小鼠服用维生素D类似物MC903可诱发颈背部、耳朵或脸颊瘙痒,瘙痒过敏,模拟慢性瘙痒异常。然而,在敲除外周感觉神经元压电1之后,没有异常的瘙痒感。

GsMTx4是一种蜘蛛毒液肽,能选择性抑制压电1的活性。研究人员发现,GsMTx4能显著减少机械刺激引起的搔抓行为,也能显著减弱慢性痒觉异常小鼠的痒觉过敏。

总的来说,本文揭示了压电1蛋白在调节瘙痒过敏和慢性瘙痒异常中的关键作用。

原始来源:

Hill,R.Z .Loud,M.C .杜宾,A.E .等,“压电1”转导小鼠的机械性瘙痒。《自然》(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586-022-04860-5.