依贝美辛:CBP/β-连环蛋白抑制剂PRI-724在丙型和乙型肝炎病毒诱导的肝硬化患者中的安全性、耐受性和抗纤维化作用

传染科 2022-06-23 04:26:41 次浏览 作者:梦碎了@

背景:肝硬化是发达国家发病率和死亡率的主要原因,也是世界上第11位最常见的成人死亡原因。肝硬化是由几种导致纤维化的肝损伤机制引起的(即病毒性肝炎、酒精和代谢产物)。纤维化是一种过度的伤口愈合反应,它发生在大多数形式的慢性肝损伤中,并导致过量细胞外基质的积累。由于持续的肝损伤,纤维化可以发展成肝硬化。当肝硬化从代偿期进展到失代偿期时,会诱发并发症,如食管静脉曲张、感染性疾病、腹水、肾功能不全等,导致肝功能衰竭,后续预后不良。此外,肝硬化导致肝细胞癌(HCC)的比例很高,肝细胞癌是目前世界上第二大癌症死亡原因,被认为是一种因复发和缺乏有效治疗剂而预后不良的癌症。因此,迫切需要开发一种可以预防肝衰竭和HCC的肝硬化治疗药物。但是,目前还没有治疗药物投入实际使用。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起肝纤维化和肝硬化的病例近年来有所增加。一些相关的临床试验主要在欧洲和美国进行,尽管许多试验在开发过程中被中断。一个原因是使用肝活检进行病理诊断作为确认抗纤维化治疗效果的方法。虽然已经注意到与取样误差相关的长期问题,但是已经提出,由于已经发展成肝硬化的纤维之间的连接强度,需要很长时间来观察纤维减少的效果。最近,对早期纤维化(F2-3)的研究多于对肝硬化的研究。因此,肝硬化抗纤维化药物的开发仍然是一个临床挑战。在这项研究中,我们专注于Wnt/b-catenin信号,这对于组织和器官的纤维化非常重要。Wnt/b-catenin信号是一种进化上保守的信号级联,在器官发育和损伤修复的调节中发挥重要作用。和组织稳态。激活的Wnt/b-连环蛋白信号与许多器官的浸润有关,包括肺、肾、皮肤和肝。

最近的一项研究表明,特异性抑制CREB结合蛋白(CBP)/-连环蛋白相互作用不仅改善而且逆转了小鼠模型肺和肾的晚期纤维化损伤。此外,我们以前报道过,选择性CBP/-连环蛋白抑制剂PRI-724在由肝星状细胞失活和巨噬细胞迁移引起的肝纤维化小鼠模型中显示出抗纤维化作用。基于这些发现,我们进行了一项由研究人员发起的临床试验(1期),以评估丙型肝炎病毒(HCV)阳性肝硬化患者使用PRI-724的安全性和耐受性。虽然接受治疗的患者数量很少,但这种方案保证了患者的安全,部分患者的肝活检显示PRI-724。但目前治疗方案的一个局限是需要连续给药1周,我们的经验表明最好每周输注2次,每次4小时。

目的:在PRI-724的1/2a期试验中,我们评估了乙肝病毒(HBV)和丙肝肝硬化患者队列中递增剂量的总体安全性、耐受性和抗纤维化疗效。我们的数据可以支持PRI-724作为肝硬化抗纤维化药物的进一步评估。

方法:这项多中心、开放标签、非随机、非安慰剂对照的1/2a期试验在日本的三家医院进行。在2018年7月27日至2021年7月13日期间,我们招募了由HCV和HBV诱导的肝硬化患者,并将他们分类为Child-Pugh(CP)A级或b级。在第1期,15名患者接受静脉输注PRI-724,剂量分别逐渐增加至140,280和380 mg/m2/4 h,每周两次,共12周。在2a期,12名患者接受了推荐剂量的PRI-724。1期和2a期的主要终点是不良事件的频率和严重性以及基于肝活检的肝硬化治疗效果。

结果:对三名接受推荐剂量PRI-724的1期患者进行了评估,以获得2a期的疗效和安全性数据。三名患者出现了严重的不良事件,其中一名可能与PRI-724有关。最常见的不良事件是腹泻和恶心。PRI-724没有减少肝纤维化,无论是序贯评分还是12周时胶原比例面积的测定,都没有任何统计学意义;然而,我们观察到肝脏硬度、终末期肝病模型评分和血清白蛋白水平有统计学显著改善。

表1:严重不良事件、不良事件和实验室异常(1/2a期

)。

表2:PRI-724输注后PRI-724和C-82的药代动力学参数(1期)。数据显示为平均值和标准差。NC:没有计算。

图1 静脉输注PRI-724后PRI-724和C-82的药代动力学(1期)。(a)在静脉输注PRI-724期间,来自HCV和HBV肝硬化患者的血浆中PRI-724的平均浓度分布。(b)在相同患者中,PRI-724代谢物C-82的平均血浆浓度分布。

图2 RI-724治疗对肝功能和肝硬度测量的影响(2a期)。(a)PRI-724给药前、中、后12周血清白蛋白、凝血酶原时间和TBIL的变化。(b)在施用PRI-724 12周后,LSM从基线到治疗后的变化(n = 13)。右图显示了肝硬化患者的分析结果,基线LSM为≥20千帕。使用配对t检验进行统计分析。

结论:静脉注射PRI-724280毫克/平方米/4小时超过12周,初步评估耐受性良好;然而,需要进一步评估肝硬化患者的抗纤维化作用。

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