毒力:IFNL4基因型影响男男性行为者的HIV-1血清转化率

传染科 2022-06-23 04:26:31 次浏览 作者:眼泪残弱

背景:全基因组关联研究发现,干扰素-L3 (IL-28b)上游的遗传变异是预测丙型肝炎病毒感染自发和干扰素-/利巴韦林依赖性治愈的有效生物标志物。与这些表型相关的最重要的SNP是位于IFNL3上游的rs12979860。后来,这个功能变异体被定位在一个接近IFNL3的新基因上,命名为IFNL4。该突变(Rs368234815)是一种插入-缺失多态性(Indel),具有功能性IFNL4编码等位基因(G)和零等位基因(TT),导致移码突变,没有IFNL4蛋白。与功能变体不同,rs12979860位于内含子中,两个变体相隔418个碱基对。INFL4在体外表现出很强的抗病毒活性,因此令人费解的是,这种蛋白的缺陷可以增强对几种感染性疾病的抵抗力。IFNL4基因是否会改变HIV携带者的免疫状态,目前仍有争议,报道的结果相互矛盾。

G-IFNL4基因(功能变异)与治疗初期无症状个体中病毒抑制后较低的CD4淋巴细胞、正常化的CD4 /CD8淋巴细胞比率、较高比例的纯CD8 T细胞和较低的CD4效应记忆细胞相关。相反,IFNL4基因与即使长期病毒抑制后也无法恢复CD4T细胞水平无关。此外,G-IFNL4基因与巨细胞病毒视网膜炎、结核病和肺囊虫肺炎的高患病率有关。

等等马丁。研究了INFL4对HIV-1阳性和非HIV-1感染者易感性的影响。来自美国的高度暴露的未感染人群,包括欧洲和非洲血统的个体。他们发现,在高度暴露于血清阴性的人群中,没有发现任何与保护相关的东西。在北非的人群中也发现了类似的结果。然而,这些研究没有对位于IFNL4开放阅读框的功能性Indel进行基因分型,而是对第一个内含子中的另一个SNP进行了分型。这一事实具有重要的统计学意义,因为这两种变异在欧洲人和亚洲人之间完全连锁不平衡,但在非洲人后裔中不存在。在西班牙和爱沙尼亚的静脉注射吸毒者中,发现IFNL4的零等位基因对HIV-1感染有很高的保护作用。此外,Jaimes-Beral等人在高度暴露的血清阴性个体中发现了相同的趋势,这些个体有通过与感染HIV -1病毒的伴侣的异性接触而感染的风险。

目的:本研究的目的是证实或反驳无效IFNL4等位基因与男男性接触者HIV-1易感性之间的关系。

方法:在一项针对HIV-1的预防性疫苗试验中,对619名HIV-1血清阴性的男男性接触者进行了36个月的随访,并评估了无效的IFNL4基因型。其中,有257人在此期间出现了血清转换。构建了包括人口统计学和IFNL4基因型的logistic回归模型。此外,使用当前的研究和来自其他欧洲人群的数据进行了荟萃分析。

结果:无效的IFNL4基因型与较低的HIV-1血清转换相关(校正OR=0.4[95% CI 33600.20.8],P=0.008)和较长的血清转换时间(889天对938天,P=0.01)。这些结果被其他欧洲人口数据的荟萃分析所证实。结果显示,显性模型下的IFNL4无效基因型与较低的HIV-1感染概率显著相关(OR=0.4[95% CI 33600.3-0.6];p=1.310E-5).

表1在Vax004临床试验中,INFL4基因型在所有队列、接种者和安慰剂治疗受试者中的基因型分布。

图1根据IFNL4基因型的HIV-1血清转化率的Kaplan-Meyer图。通过对数秩检验(P=0.01),比较在rs368234815多态性的显性模型下的生存曲线(TT GT vs GG)。g是功能性IFNL4等位基因。

表2血清转化的预测因子

图2来自西班牙和爱沙尼亚(https://metagenyo.genyo.es/)的男男性行为者(MSM-USA-Vax004试验)、血清不一致的夫妇(性意大利和西班牙)和静脉注射吸毒者(IDU)的荟萃分析森林图。优势比(OR)和95%置信区间(95%-CI)和固定效应荟萃分析。在保护性等位基因的显性模型中,P=1.3 x 10-5(G/G对TT/TTTT/G)。

结论:本研究(1)在一个独立的MSM人群中重新检查了IFNL4和先天性HIV-1的关系,以及(2)确定了IFNL4无效等位基因在欧洲人群中预防HIV感染的作用。

原文:Meza