NEJM Evid:芬特明-托吡酯在治疗青少年肥胖中同样安全有效

内分泌 2022-06-17 19:42:14 次浏览 作者:试着忘记

2012年,FDA批准芬特明)/托吡酯(Qsymia)用于控制成人的长期肥胖。能抑制食欲,机制尚不清楚。三项RCT发现,在一到两年内,平均体重明显下降,从7.8%到超过10%不等。还与血压、空腹血糖和胰岛素水平、血脂状况、腰围的改善有关。相关:柳叶刀:各种减肥药的优劣对比!

在被随机分配到高剂量PHEN/TPM(15mg/92mg)1年后,减去安慰剂后,肥胖成人的平均体重减轻了9.8%至11.0%,而被随机分配到中剂量PHEN的患者/TPM实现了7.5%的体重减轻(7.5mg/46mg)。值得注意的是,通过持续治疗,体重减轻持续了2年以上,提供了坚持的证据。除了体重减轻,随机分配到PHEN/TPM的参与者显著降低了血压,改善了血糖参数,增加了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)并降低了甘油三酯。在肥胖青少年中,PHEN/TPM的8周药代动力学和药效学试验证明其暴露量与成人中观察到的相当,并且具有可耐受的安全性。

符合条件的参与者年龄在12至17岁之间,年龄和性别的身体质量指数为95%或更高,Tanner分期大于1,体重稳定,生活方式改变后体重减轻不充分。主要排除标准包括抗肥胖药物治疗、减肥手术或饮食障碍史、兴奋剂使用、1型糖尿病、先天性心脏病、已知遗传或内分泌原因的肥胖、高血压、双相情感障碍或精神病史、重性抑郁症、目前中度或更严重的抑郁症、或自杀行为史或打算采取行动的想法。

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,旨在评估PHEN/TPM在56周治疗期间对肥胖青少年的安全性和有效性。参与者被随机分配接受安慰剂、中等剂量phen/TPM (7.5mg/46mg)或最高剂量PHEN/TPM(15 mg/92 mg),每天一次,比例为13360133602。早上好。按随机年龄组(12至14岁对15至16岁)和性别分层。补充附录(第7页)提供了剂量调整方案的详细信息。不能耐受指定剂量的参与者被转换到降低的剂量水平或可以服药休假,通常限制在2周以内。如果在停止滴定和/或药物假期并重新开始治疗后,不耐受性仍然存在,将从研究治疗中移除受试者,并鼓励其继续参与试验,以根据方案进行随访评估。

所有参与者,无论分组,在整个研究期间都需要遵循一个代表500卡路里/天的轻度低卡路里饮食调整计划,并在可以忍受的情况下实施一个以家庭为基础的青少年生活方式调整计划。生活方式计划包括体育活动、行为改变和家庭支持。在研究协调员或营养师的例行研究访问期间,所有地点都实施了相同的生活方式改变计划,包括对参与者及其父母/监护人的培训。通常,5至15分钟的访视时间用于生活方式培训,早期研究访视(基线至第12周)接近该范围的高端,晚期研究访视接近低端。

主要终点是从随机分组到第56周身体质量指数的平均百分比变化。次要终点包括从随机分组到第56周参与者的身体质量指数减少5%、10%和15%或更多,腰围百分比变化,空腹胰岛素和全身胰岛素敏感指数(WBISI)、甘油三酯和HDL-C的百分比变化,以及血压。WBISI,也称为Song Tian指数,通过标准的2小时口服葡萄糖耐量试验提供对胰岛素敏感性的估计。WBISI分数范围很广,但通常在0到10分之间。分数越低,胰岛素抵抗越大,分数越高,胰岛素敏感性越高。青少年的正常范围尚未确定。

安全性终点包括不良事件和严重不良事件的发生率、生命体征、实验室参数、心电图结果、体格检查、采用剑桥自动神经心理学测试(CANTAB)进行的认知功能测试、采用哥伦比亚青少年自杀严重程度评定量表(C-SSRS)进行的抑郁症(PHQ)-9的存在和严重程度、自杀/想法、骨龄(手部和腕部的X射线)、对骨密度的影响以及双重骨矿物质含量的使用通过能量X射线吸收法进行了修改。

在筛选的325名参与者中,227名被随机分配接受治疗,223名接受了至少一剂治疗;56人接受安慰剂,54人接受中等剂量的PHEN/TPM,113人接受最高剂量的PHEN/TPM(图1,CONSORT图)。该研究由分别接受安慰剂、中等剂量PHEN/TPM和最高剂量PHEN/TPM的29名(56.9%)、37名(75.5%)和73名(65.2%)参与者完成。在基线时,在三个治疗组(表1)或完成试验的参与者与未完成试验的参与者之间

完成试验的参与者之间没有显着差异(表 S2)。大多数参与者是女性(121 [54.3%])和白人(149 [66.8%])。平均 (±SD) 年龄为 14.0±1.4 岁,136 名参与者 (61.0%) 在 12 至 14 岁阶层,87 人 (39.0%) 在 15 至 16 岁阶层。平均 (±SD) 基线体重、BMI 和 BMI 占第 95 个百分位数的百分比分别为 106.1±23.7 kg、37.8±7.1 kg/m2 和 142.4±26.8%。总体而言,该试验的参与者在性别(参与的女孩和男孩的比例相对相等)以及种族和民族(参与:非洲裔美国人,约 27%;西班牙裔/拉丁裔,大约 32%)(表 S1)。

BMI 和腰围结果如表 2 所示。最高剂量和安慰剂在第 56 周时 BMI 百分比变化的治疗差异具有统计学意义(LS 平均差异,-10.44 个百分点;95% CI,-13.89 至 -6.99 ; P<0.001) (图 2)。 中间剂量和安慰剂在第 56 周时 BMI 百分比变化的治疗差异也具有统计学意义(LS 平均差异,-8.11%;95% CI,-11.92 至 -4.31;P<0.001)(图 2)。 在第 56 周时,最高剂量和中剂量之间 LS 平均 BMI 百分比变化的差异无统计学意义(LS 平均差异,-2.33%;95% CI,-5.27 至 0.62;P=0.12)。

Figure 2

图 3 显示了接受安慰剂、中剂量和最高剂量的参与者的 BMI 降低 5% 或更大的百分比(分别为 3 [5.4%]、21 [38.9%] 和 53 [46.9%]),10 % 或更大(分别为 0 [0.0%]、17 [31.5%] 和 48 [42.5%])和 15% 或更大(0 [0.0%]、7 [13.0%] 和 32 [28.3%] , 分别) 用于 ITT 人群。 与安慰剂相比,中剂量和最高剂量治疗导致 BMI 降低 5% 或更多的参与者比例更高(中剂量:RR,4.6;95% CI,1.7 至 12.7;P<0.001;最高剂量:RR, 5.6;95% CI,2.2 至 14.4;P<0.001),BMI 比安慰剂降低 10% 或更多(中剂量:RR,9.3;95% CI,2.3 至 38.0;P<0.001;最高剂量:RR,12.2 ;95% CI,3.1 至 48.3;P<0.001),并且 BMI 比安慰剂降低 15% 或更多(中剂量:RR,4.3;95% CI,1.0 至 19.3;P = 0.008;最高剂量:RR, 8.1;95% CI,2.0 至 32.7;P<0.001)。

Figure 3

心脏代谢危险因素和健康相关的生活质量结果见表 2。甘油三酯和 HDL-C 的最高剂量和安慰剂之间的 LS 平均治疗差异分别为 -20.72%(95% CI,-37.71 至 -3.72)和 8.75% (95% CI,2.15 至 15.35)。 中剂量和安慰剂之间甘油三酯和 HDL-C 的 LS 平均治疗差异分别为 -21.14%(95% CI,-40.24 至 -2.05)和 10.30%(95% CI,2.91 至 17.70)。 在第 56 周,任何组的空腹胰岛素、WBISI、IWQOL-Kids 问卷评分、血糖标志物或总或低密度脂蛋白胆固醇的变化没有统计学上的显着差异。 第 56 周收缩压的变化在组间没有显着差异

不良事件的总结见表 3。在安慰剂组、中剂量组和最高剂量组中,报告至少一种不良事件的参与者的发生率分别为 51.8%、37.0% 和 52.2%。 三名参与者发生了导致剂量减少的不良事件:中剂量组一名(1.9%)和最高剂量组两名(1.8%)。 三名参与者发生了导致研究治疗中断的不良事件:安慰剂组两名(3.6%)和最高剂量组一名(0.9%)。 安慰剂组的一名参与者(2.0%)、中剂量组的一名参与者(2.0%)和最高剂量组的两名参与者(1.8%)由于治疗中出现的不良事件退出了研究。

总之,中剂量和最高剂量的 PHEN/TPM 作为生活方式治疗的辅助手段,在统计学上显着降低了肥胖青少年的 BMI 和腰围,并有利地影响了甘油三酯和 HDL-C 的水平。 安全性与在成人中观察到的相似。

原始出处:

https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200014